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通过PD-1/PD-L1阻断使T细胞恢复活力，尽管已成为治疗晚期癌症的极有希望的疗法，但仅对少数接受治疗的患者有益。有证据表明，缺乏有效的T细胞活化可能是导致失败的原因。
年2月11日，中国科学院生物物理所王盛典及李颖共同通讯在NatureCommunications在线发表题为”TargetingIL-21totumor-reactiveTcellsenhancesmemoryTcellresponsesandanti-PD-1antibodytherapy“的研究论文，该研究证明了IL-21可通过将IL-21与抗PD-1抗体融合而靶向于肿瘤反应性T细胞。
融合蛋白PD-1Ab21促进记忆干T细胞（TSCM）的生成，并具有增强的细胞增殖能力。PD-1Ab21治疗在成熟的荷瘤小鼠中显示出强大的抗肿瘤作用，并伴有TSCM频率增加和具有记忆表型的肿瘤特异性CD8+T细胞强劲扩增，并且优于PD-1阻断剂和IL-21。因此，该研究已经开发了一种通过同时将细胞因子靶向肿瘤反应性T细胞来提高免疫检查点封锁治疗效果的潜在策略。
PD-1阻滞剂通过消除PD-1和PD-L1的相互作用诱导的抑制作用而使肿瘤反应性CD8+T细胞恢复活力，已成功地介导了晚期或常规耐药性患者的完全，持久反应癌症；然而，不幸的是，成功仅限于少数患者。目前正在进行大量努力，以确定决定PD-1阻滞治疗疗效的因素，并开发联合治疗方法以提高患者反应率。随着对PD-1阻断反应或耐药性的理解不断发展，通常公认的是，PD-1阻断后成功的抗肿瘤免疫反应需要肿瘤微环境（TME）中存在的抗原经历的CD8+T细胞的重新激活和增殖。在这方面，γc家族细胞因子，尤其是IL-2，IL-15和IL-21，在调节CD8+T细胞应答的功能中起着重要作用。IL-2已广泛用于体外活化和扩增T细胞，用于过继免疫疗法。与IL-2相比，IL-21通过诱导早期分化表型在记忆CD8+T细胞的发育和维持中起关键作用。IL-21与IL-7或IL-15协同作用，促进记忆和幼稚CD8+T细胞的增殖和存活。更重要的是，与在其他γc细胞因子中生长的T细胞相比，在IL-21的影响下产生的具有肿瘤反应性的T细胞在体内具有优越的抗肿瘤作用。最近的研究表明，在体外用IL-21对活化的T细胞进行编程可促进人类记忆干细胞样T细胞的产生，并改善过继免疫疗法。此外，IL-21已被证明是CD4+T细胞帮助维持慢性（而非急性）淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒（LCMV）感染期间CD8+T细胞应答的重要组成部分。最近有报道称，在临床前模型中，与IL-21的联合使用可扩大抗CTLA-4或抗PD-1治疗的疗效。对于基于细胞因子的疗法，存在许多挑战，包括药代动力学障碍和副作用。包括IL-21在内的大多数细胞因子都对多种细胞类型发挥作用，包括免疫细胞和非免疫细胞。在生理条件下，细胞因子以旁分泌和自分泌方式并通过半衰期将其作用限制在特定靶细胞上。细胞因子的全身给药通常具有较差的治疗效果并引起副作用，因为细胞因子还可以通过作用于不同的靶细胞来激活反调节途径并引起毒性，同时激活免疫细胞以增强抗肿瘤免疫反应。因此，将IL-21体内靶向肿瘤特异性T细胞对于改善IL-21的治疗效果具有潜在的价值。TCR激活后会诱导T细胞上PD-1的表达。在没有TCR信号传导的情况下，这种瞬时表达减少，但通过持续的TCR刺激（例如在慢性病毒感染和TME中）得以维持。在癌症患者中，肿瘤特异性CD8+T细胞表达高水平的PD-1，并且PD-1的存在可以识别肿瘤反应性CD8+T淋巴细胞的组成成分。与来自肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的PD-1-T细胞相比，来自PD-1+组分的T细胞表现出肿瘤反应性，并在转移至荷瘤小鼠后导致肿瘤控制。因此，PD-1被认为是激活的肿瘤反应性T细胞的标志物。在这项研究中，开发了抗PD-1抗体和IL-21的融合蛋白（PD-1Ab21），该蛋白可阻断T细胞上PD-1与PD-L1的相互作用，同时将IL-21靶向PD-1+T细胞。PD-1Ab21刺激活化的T细胞分化回记忆干T细胞（TSCM），并通过促进肿瘤特异性记忆CD8+T细胞反应，在各种已建立的肿瘤模型中具有强大的抗肿瘤作用。参考消息：
