什么是肿瘤新抗原
我们知道，癌症的发生是由正常细胞到癌症细胞的恶性转换导致的，而在这过程中，会伴随着大量的DNA突变，比如说某个单核苷酸的突变，或插入或缺失，都会导致随后蛋白质的翻译出现紊乱，从而表达突变蛋白，而这些突变蛋白是癌症细胞特异表达的，正常细胞是没有的，所以我们将其称为肿瘤新抗原或肿瘤特异性抗原（neoantigens或Tumor-specificantigen），与肿瘤相关抗原(Tumor-AssociatedAntigen，不由突变而来)不同，肿瘤新抗原是真正的外源蛋白。由于新抗原不在正常组织中表达，特异性识别新抗原的T细胞也不会被中枢和外周耐受所负调控，理论上，肿瘤新抗原是高度抗原性的，并可以引发强大的抗肿瘤免疫反应。所以肿瘤新抗原的研究对癌症疫苗（CancerVaccine）的开发具有重要意义。(肿瘤抗原分为肿瘤相关抗原TAA和肿瘤特异抗原TSA，TAA是自身抗原但在癌细胞中高度表达，TSA则是由突变引发的新抗原)肿瘤新抗原的历史
二十世纪初，已经有很多研究证明了免疫系统可以识别和消除肿瘤细胞，然而，对于引发抗肿瘤免疫反应的抗原尚不清楚。直到年，美国LudwigCancerResearch的科学家EtienneDePlaen及其同事通过使用cDNA文库筛选，通过比较正常细胞中的基因和肿瘤细胞中的基因，发现了第一个肿瘤特异性的新抗原-P91A，并且表明该抗原可以被T细胞识别。在之后的研究中，大多数新抗原都是通过cDNA文库筛选确定的，再在细胞系中通过分子克隆，过度表达选出来的新抗原cDNA和MHC分子，然后与T细胞共同培养，最后通过测定T细胞分化状态来确认该新抗原的抗原性（antigencity），简单来说就是激活T细胞的能力。然而，这种方法劳动强度大、成本高，不能有效识别所有肿瘤抗原，导致了一段时间内新抗原研究的停滞。(癌症新抗原的发展历史)尽管举步维艰，肿瘤新抗原的相关研究在下一代测序（NGS）技术的发展下迎来了黎明。年，圣路易斯华盛顿大学的RobertDSchreiber教授团队的松下博和（HirokazuMatsushita）首次通过大规模平行测序技术在小鼠肿瘤模型中鉴定新抗原-变异型spectrin-β2。（华盛顿大学的RobertDSchreiber教授，提出CancerImmunoediting学说的业界大佬）由此，我们可以通过全外显子组测序（WES），快速比较肿瘤细胞和正常细胞的DNA序列，并且结合生物信息学算法，从而识别肿瘤特异性突变，筛选肿瘤新抗原。当然，筛选出的新抗原还得再通过实验验证，确定其能够在体外激活T细胞并且在体内引发抗肿瘤反应。肿瘤新抗原的筛选过程（Step1：识别肿瘤非同义突变(NSM)。Step2：选择候选新抗原。Step3：评估候选新抗原的免疫原性。）
基于肿瘤新抗原的癌症免疫疗法
肿瘤新抗原的鉴定对我们的癌症治疗的开发有什么意义呢？目前，主要有两个思路：第一个是肿瘤新抗原疫苗，很好理解，和我们平时打疫苗是一个思路。第二个是细胞疗法，在体外培养识别肿瘤新抗原的T细胞，然后将该T细胞回输给病人。这两种方法其实目的就是增加病人体内的肿瘤新抗原特异性T细胞，从而杀死癌细胞。基于新抗原的免疫疗法开发有几个好处：首先，新抗原只由肿瘤细胞表达，因此可以引起真正的肿瘤特异性T细胞反应，从而防止对非恶性组织的"脱靶"损害。其次，新抗原是来自体细胞突变的新抗原，而非自身抗原，可以规避中心耐受和外周耐受对T细胞的负调控。此外，新抗原特异性T细胞可能分化为记忆性T细胞，从而提供免疫记忆，这就有可能对癌症复发提供长期保护。年，当时还在华盛顿大学的GeraldPLinette团队为三名晚期黑色素瘤患者接种了基于树突状细胞提呈的7种肿瘤新抗原的个性化疫苗，开启了新抗原疫苗的新篇章。随后的几项新抗原疫苗在黑色素瘤患者中的临床实验也证明了其对患者体内T细胞免疫反应的增强，并表明其与PD-1抗体合用可能会有更好的临床疗效。(GeraldPLinette教授，现任教于宾夕法尼亚大学)当然，癌症新抗原疫苗是一种非常个性化的治疗手段，因为在不同癌症甚至不同患者中的新抗原都不是一样的，这种量体裁衣的疗法注定了其高昂的价格。说说其开发过程你就会有所理解：首先，我们需要提取患者的肿瘤组织及外周血，通过测序比较肿瘤和正常细胞的DNA鉴定出肿瘤特有的新抗原，再通过与MHC结合预测分析并体外验证其抗原性，确定该患者特有的新抗原。随后，通过所选择的疫苗平台（如mRNA或长肽），按需生产个性化和多特异性的新抗原疫苗。
（个性化新抗原疫苗的开发）
挑战及展望
基于新抗原的癌症免疫治疗虽然有很多优点，但仍需面对很多挑战。从靶点细胞上说，新抗原疫苗是靶向CD8T细胞好还是CD4T细胞好还没有得到确定，CD8T细胞与免疫检查点阻断药物应该有比较好的关联，但更容易导致表位丢失。而CD4T细胞更容易诱导，但其抗肿瘤效果可能没有直接激活CD8来的好。在技术层面上，我们还需要提高对肿瘤新抗原预测的能力，并且需要建立临床前模型，从而优化剂量、给药途径、免疫佐剂和疫苗递送方法。最后，我们还需要改进制造工艺，降低个性化疫苗的成本和生产时间。随着理解和研究的深入，我们相信新抗原疫苗作为一种崭新的并极富前景的技术，必定会在精确肿瘤免疫治疗的领域中发挥重要的作用。
