——指南更新要点——《中国临床肿瘤学会(CSCO)胆道恶性肿瘤诊疗指南》更新要点胆道恶性肿瘤的系统治疗晚期胆道恶性肿瘤一线治疗中将NTRK基因融合阳性肿瘤使用恩曲替尼或拉罗替尼的推荐级别从III级上调到II级，将MSI-H/dMMR肿瘤使用帕博丽珠单抗从III级上调到II级。在III级推荐中增加了“GEMOX+仑伐替尼+特瑞普利单抗”方案的推荐并增加了相应的参考文献。NCCN丨2v版肝胆管癌更新要点无法切除或转移性胆管疾病的初始治疗?其他方案?新增：度伐利尤单抗+吉西他滨+顺铂（2B类证据）该项推荐也是源于2ASCOGI大会上公布的TOPAZ-研究。本文也会依据指南更新要点，重点讲述“GEMOX+仑伐替尼+特瑞普利单抗”（入选人群：ICC，肝内胆管癌）和“度伐利尤单抗+吉西他滨+顺铂”（入选人群：BTC，胆道恶性肿瘤）两项研究对于整个BIC领域的免疫突破性引领。——BTC流行病学与化疗方案——胆道恶性肿瘤(Biliarytractcarcinoma,BTC)，异质性较强，根据部位可以分为胆囊癌(Gallbladdercancers,GBC)和肝内外胆管癌(Cholangiocarcinomas，CC)，三者之间具有不同的分子生物学特征，总体约占所有消化系肿瘤的3%。BTC绝大多数为腺癌，侵袭性强，发现时多为晚期，预后极差，5年存活率低于5%。目前，BTC全球发病率呈现上升趋势，以亚洲国家最为常见。由于其早期症状不显著，绝大多数患者初诊时已处于晚期，失去手术切除机会。所以本文更聚焦于BTC领域的系统药物治疗。近十年来，晚期BTC的系统治疗进展缓慢，直至目前，国内外指南推荐的晚期BTC标准治疗方案仍为化疗。国际较为普遍采用的化疗方案是“吉西他滨联合顺铂（GemCis方案）”，在我国，CSCO指南I级推荐的化疗方案有三个，都是A类证据：吉西他滨联合顺铂（ABC-02研究）、吉西他滨联合替吉奥（JCOG3/FUGA-BT研究）、卡培他滨联合奥沙利铂。BTC的全身治疗选择有限，在改变实践的ABC-02III期试验十多年后，顺铂-吉西他滨仍然是转移性疾病患者的标准一线治疗。——BTC领域的免疫突破——随着免疫治疗的兴起以及对免疫微环境的探究，免疫治疗逐渐成为胆管癌治疗的新思路。年CSCO指南新增了“GEMOX+仑伐替尼+特瑞普利单抗”在晚期BTC一线治疗的III级专家推荐。突破该研究方案是基于在0ESMO会议上报告的特瑞普利单抗+仑伐替尼+GEMOX化疗方案治疗晚期肝内胆管癌的单臂、单中心临床试验数据。虽然仅入组了30例肝内胆管癌患者，但ORR达到了80%，包括例完全缓解（CR），DCR更是高达93.3%。2例患者后续接受了手术切除。6个月OS率为90%，中位OS还未达到。争议但该项研究也容易引起争议，“GEMOX+仑伐替尼+特瑞普利单抗”三联四药方案，究竟是哪种组合在起效果。研究者紧接着做了“特瑞普利单抗联合仑伐替尼”及“GEMOX+仑伐替尼”的队列研究。报道了“特瑞普利单抗联合仑伐替尼”的ORR=32.3%。ORR回落明显，但安全性也得到了极大的提高。百分之30多的ORR，也与TOPAZ-研究相类似，更具说服力。突破TOPAZ-研究在一项2期研究中，Durvalumab（PD-L抑制剂）+GemCis（标准化疗方案，吉西他滨联合顺铂）在晚期BTC中显示出良好的抗肿瘤活性。TOPAZ-（NCT）是全球第一个评估晚期BTC一线免疫疗法+GemCis的III期研究。方法在这项双盲研究中，之前未治疗无法切除的局部晚期、复发或转移性BTC的患者被随机分为:组，接受Durvalumab（mg，Q3W）或安慰剂+GemCis（第天和第8天的Gemmg/m2和Cis25/m2），最多8个周期，维持阶段采用Durvalumab（mg，Q4W）或安慰剂，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。分层因素为：疾病状态（最初不能切除、复发）和原发肿瘤部位（患者内胆管癌、肝外胆管癌、胆囊癌）分层。主要终点是OS，次要终点是PFS、ORR和安全性。结果本次中期分析的数据截止到年8月日，名患者被随机分为Durvalumab+GemCis组（n=34）或安慰剂+GemCis组（n=；见下表）。mOS：与安慰剂+GemCis组相比，Durvalumab+GemCis显著改善OS（2.8月vs.5月，危险比[HR]，0.80；95%置信区间）[CI]，0.66-0.97；p=0.02）。mPFS：与安慰剂+GemCis相比，Durvalumab+GemCis组的PFS也显著改善（HR，0.75；95%可信区间，0.64–0.89；p=0.00）。ORR：26.7%vs8.7%（Durvalumab+GemCisvs安慰剂+GemCis）。安全性3/4级TRAE62.7%vs64.9%(Durvalumab+GemCis组vs安慰剂+GemCi组）导致停药的TRAEs8.9%vs.4%(Durvalumab+GemCis组vs安慰剂+GemCi组）结论对于TOPAZ-研究的结果，讨论学者整体给出了积极的肯定。基于该研究，最新版的NCCN指南也推荐了该方案。无法切除或转移性胆管疾病的初始治疗?其他方案?新增：度伐利尤单抗+吉西他滨+顺铂（2B类证据）争议但也有值得质疑的地方：从整体OS数值提升（2.8月vs.5月）及曲线仅从6个月之后分离（单纯化疗组6个月后无药物维持），不得不让人怀疑，免疫联合化疗组的整体获益可能是依托于免疫的长期维持，如果这样的怀疑得到了验证，那还需要一线联合化疗进行治疗吗，是否一线化疗，维持期间采用免疫单药治疗即可？但从安全性角度来看，免疫联合化疗与化疗联合安慰剂组，并没有太大的差异性，也为免疫联用化疗方案奠定了很好的应用基础。总之，在异质性强，预后差，治疗选择较为单一的BTC带来了免疫的突破，值得肯定。正在进行中的BTC试验，期待有更多的获益数据。
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