先来看一个TSC-RAML病例，选自福建医院泌尿外科住院部。（TSC-RAML：结节性硬化症相关的肾平滑肌脂肪瘤）
患者，18岁女性，运动后突发右上腹绞痛就诊。6岁时面部出现血管纤维瘤多次就诊，无癫痫病史，无家族史。既往诊断“结节性硬化症（TSC）”，未有明显有效的治疗经历。
体格检查
面部弥漫分布的血管纤维瘤，以鼻部为中心，向双侧面部分布。左手中指可见一个指甲纤维瘤，双侧腰部均可触及大小约10cm类圆形肿物，质硬，右侧明显压痛，左侧无明显压痛。（见图1ab）
图1
a.面部血管纤维瘤b.左手中指甲纤维瘤c.双肾巨大血管平滑肌脂肪瘤冠状面
d.双肾巨大血管平滑肌脂肪瘤横截面e.室管膜下结节（白色箭头）与脑皮质发育不良（黑色箭头）
入院后完善相关检查
彩超：双肾区未能探及明显正常肾脏组织回声，双肾均可探及一巨大高回声不均团块组织影，边界模糊，未能测量。
CT：双肾各见一巨大混杂密度影，内见多发脂肪密度影，右侧病灶见包块状高密度影，横截面左肾最大径约11.60cm，长约21.90cm，横截面右肾最大径约13.56cm，长约19.50cm，考虑肾血管平滑肌脂肪瘤可能，右侧病灶合并有血肿。（见图1cd）
MRI：双侧大脑半球灰质内可见散在多发斑片状长T1长T2影，边界欠清，考虑皮质发育不良，双侧脑室室管膜下可见多发结节状等T1等T2影，大者径约0.5cm。（见图1e）
根据患者面部纤维血管瘤、甲纤维瘤、双肾血管平滑肌脂肪瘤、脑皮质发育不良及脑室室管膜下结节的临床表现，诊断：结节性硬化症，伴双肾巨大血管平滑肌脂肪瘤（TSC-RAML）。
治疗方案
口服依维莫司治疗，定期复查双肾影像学检查及观察皮肤症状变化。
本例患者双肾弥漫性病变，手术治疗不但不能减小肿瘤继续增大并发出血的风险，且将会损失正常功能的肾单位，故不考虑手术治疗。TSC国际共识推荐依维莫司作为TSC-RAML治疗的一线药物，特别是对无法手术治疗的患者。目前，依维莫司也是国内外唯一获得批准用于治疗TSC-RAML的mTOR抑制剂。
用药后观察
肾脏病灶：口服依维莫司6周后，复查双肾CT平扫显示横截面左肾最大径约10.36cm，右肾最大径约11.03cm。左肾最大径较基线减小10.7%，右肾最大径较基线减小18.7%。治疗20周后，复查双肾MRI平扫显示横截面左肾最大径约10.08cm，右肾最大径约10.37cm。左肾最大径较基线减小13.1%，右肾最大径较基线减小23.5%。
图2
abc：入院时、治疗6周时、治疗20周时左肾横截面最大径（同一横截面）
def：入院时、治疗6周时、治疗20周时右肾横截面最大径（同一横截面）
皮肤病灶变化：治疗20周后，患者面部血管纤维瘤质地较前柔软，较前平整，面积无明显改变，整体较前改善。
看完这个病例，你是否对于mTOR抑制剂治疗TSC-RAML有了一些了解？
目前，关于mTOR抑制剂治疗TSC-RAML的临床研究很多：EXIST-2为一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心Ⅲ期临床试验，纳入例至少1个RAML直径≥3cm的TSC-RAML成年患者或散发性淋巴管肌瘤病合并RAML患者，按2：1比例随机分组，分为依维莫司治疗组和安慰剂组，以RAML缓解率（RAML总体积缩小50%以上）为主要研究终点。核心期（中位治疗时间8.7个月）的结果显示：依维莫司组RAML缓解率达42%，安慰剂组RAML缓解率为0%（P0.），依维莫司组RAML缓解的中位时间为2.9个月。开放期允许安慰剂组的患者接受依维莫司治疗，最终共有例TSC-RAML患者接受依维莫司治疗，中位治疗时间46.9个月，RAML缓解率提高至58%。
治疗期间依维莫司组蛋白尿、血清肌酐升高、急慢性肾功能衰竭的发生率均明显低于安慰剂组，不良反应的发生率及严重程度均随着治疗时间的延长明显减少或降低，因为药物不良反应而停药的比例极低。
年，一些研究者的集中性研究，正式公布的研究结果证实了依维莫司在中国TSC-RAML患者中的疗效和安全性，RAML缓解的中位时间为3个月，治疗3、6、12个月的RAML缓解率分别为52.9%、58.8%、66.7%，皮肤病变缓解率亦达到37.5%。基于EXIST-2和中国的临床研究中的数据，美国食品药品管理局（FDA）和中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）分别于年和年正式批准依维莫司治疗不需立即手术的TSC-RAML成人患者。
年，由中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会结节性硬化协作组颁布的《结节性硬化症相关肾血管平滑肌脂肪瘤诊疗与管理专家共识》推荐：对于无临床症状、生长中的RAML最大直径≥3cm的成年TSC-RAML患者，服用依维莫司作为一线治疗方案。
关于TSC-RAML应用mTOR抑制剂的临床疗效预测
上文EXIST-2研究显示出依维莫司治疗TSC-RAML的有效性及安全性，但在长期治疗的情况下仍然有约40%患者肿瘤靶病灶体积缩小50%，因此，治疗前寻找一些疗效预测指标引起了临床医师的
